胃泌素瘤

    胃泌素瘤（gastrinoma）是一种伴有胃液、胃酸分泌过多，高胃泌素血症，多发、非典型部位难治性消化性溃疡和或腹泻等具有分泌胃泌素功能的肿瘤。此征可由分泌胃泌素的肿瘤（胃泌素瘤）或胃窦Ｇ细胞增生所致由前者引起的则称之为Zollinger-Ellison综合征Ⅱ型，而由后者引起的则称为Ⅰ型。约20％的胃泌素瘤患者可表现为多发性内分泌肿瘤Ⅰ型的症候群（multiple endocrine neoplasia type-Ⅰ，MEN-Ⅰ），或称Ⅰ型多发性内分泌腺瘤病。【病理改变】    胃泌素瘤80％～90％发生在胰腺各部，以胰头和胰尾部位较多见。约10％～20％发生在十二指肠壁，以十二指肠第二部分最多见，且多数为单个肿瘤。也可发生在远端小肠、胃、肝、脾、淋巴结、网膜、肠系膜等部位，卵巢和甲状旁腺较罕见，肿瘤的直径可在0.2～20cm，但大多＜1cm。约10％的患者具有典型的临床表现，但未发现肿瘤，而只见胰岛非β细胞弥漫性增生和巢样或灶性的微小腺瘤（microadenoma）。约有60％胃泌素瘤属恶性，可转移至局部淋巴结、肝、脾、腹膜、纵隔、骨及皮肤等处。从显微镜所见，不能区别，肿瘤的良性和恶性。确定恶性的唯一方法是发现转移。    由于胃粘膜受到血清胃泌素持续而强力的刺激，　因此皱襞可肥大，壁细胞总数可比正常人增加3～6倍，比十二指肠溃疡病患者多3倍。可使十二指肠至近端空肠粘膜皱襞肿胀增粗，在显微镜下可见肠粘膜绒毛扁平、短小、脱落，粘膜充血、水肿、浅表糜烂，伴有嗜酸性粒细胞和多形核细胞的浸润。    部分患者可同时或先后发生甲状旁腺或垂体的肿瘤，而产生与甲状旁腺和垂体的功能亢进有关的综合病征MEN-Ⅰ。【临床表现】    消化性溃疡中，由本病引起者少于1％。可发生于任何年龄（7～90岁），但以35～65岁多见。男性稍多于女性。    胃泌素瘤虽多数为恶性，但因瘤体小，发展缓慢，所以肿瘤本身很少引起明显的症状，到疾病的晚期，方出现恶性肿瘤浸润的症状。其临床表现主要与大量胃酸分泌有关。  （一）腹痛　是由于消化性溃疡所致。90％～95％患者在病程中可发生消化性溃疡，可有消化性溃疡的家族史。这是由于胃泌素强烈而持续刺激胃粘膜，使胃酸和胃蛋白酶大量分泌所致。75％溃疡发生于十二指肠球部和胃窦小弯侧；25％发生于非典型部位，如食管下端、球后十二指肠及空肠等处。溃疡常呈单个，也可多个，直径一般＜1cm，少数可＞2cm。40％～50％患者可产生消化性溃疡的并发症，如出血、穿孔、幽门梗阻和胃-空肠-结肠瘘等。患者在胃大部切除术后，溃疡极易迅速复发，常发生于吻合口或吻合口远端的复发性溃疡。与普通消化性溃疡比较，本病溃疡的特征是：顽固、多发、非典型部位，并发症的发生率高，胃大部切除术后溃疡迅速复发。  （二）腹泻1/4～1/3的患者伴有腹泻。部分病例腹泻可发生于溃疡产生时，可为本病的初发症状或唯一症状。5％～10％患者仅有腹泻而无溃疡存在。腹泻常呈大量，水样和脂肪泻。每日可10～30次，其量可达2500～10000ml。严重者可产生水及电解质紊乱，而出现脱水，低钾血症和代谢性酸中毒等症状。产生腹泻的原因是：①由于胃液大量进入肠腔，容量增加刺激了肠蠕动。此外，胃泌素又减少肠粘膜对水和电解质的吸收，导致渗透性腹泻。大多数患者可由鼻胃管抽取胃液后，腹泻症状得到缓解。②大量胃酸进入肠腔，使小肠粘膜上皮细胞受损，使脂肪及其它营养物质经过肠粘膜转移的过程减少，导致吸收障碍。③大量胃酸进入肠腔，使胰脂酶在酸性环境中灭活，使甘油三酯分解减少，造成脂肪吸收障碍。④大量胃酸进入肠腔，使十二指肠和上端空肠的结合胆酸减少，使微胶粒形成减少，导致脂肪吸收障碍。  （三）MEN-Ⅰ约10％～40％患者中可并发其他内分泌肿瘤。累及内分泌腺的分布依次为甲状旁腺、胰腺、垂体、肾上腺、甲状腺等部位。出现相应的与内分泌腺功能亢进有关的临床表现，依次为甲状旁腺功能亢进、消化性溃疡、低血糖、嫌色细胞瘤、肢端肥大症、腹泻、脂肪泻、柯兴综合征和甲状腺功能亢进。[NextPage]【诊断】  （一）临床诊断　有下列表现者应怀疑本病：①顽固、多发、非典型部位的消化性溃疡，尤其是胃大部切除术后迅速复发的消化性溃疡。②消化性溃疡伴有腹泻。③有异常粗大胃粘膜皱襞、变粗的十二指肠和空肠皱襞。④消化性溃疡伴其它内分泌肿瘤的临床表现。  （二）定性诊断    1.胃液分析　有一定价值。夜间12小时胃液总量＞1000ml，（正常人＜100ml）。基础酸排量（BAO）＞15mEq/h，胃大部切除术后BAO＞5mEg/h。本病患者的胃内的壁细胞几乎全部处于刺激状态，故对五肽胃泌素的刺激不再发生强力反应，酸排量（MAO）无明显增加，使BAO/MAO＞60％。    2.血清胃泌素测定（放射免疫法）　是特殊的诊断手段，在正常人和消化性溃疡病患者中空腹血清胃泌素为50～150pg/ml，本病常＞500pg/ml，甚者高达1000pg/ml。当空腹血清胃泌素＞1000pg/ml，伴有相应的临床症状者，可确立本病诊断。恶性贫血患者的空腹血清胃泌素显著增高，平均值为1000pg/ml，甚至高达10000pg/ml。其它如胃窦G细胞增生、肾功能衰竭、甲状旁腺功能亢进、萎缩性胃炎、残留胃窦及H2受体阻断剂酸泵抑制剂的治疗，均可使血清胃泌素增高，应注意鉴别。    通过胃液分析和血清胃泌素的测定，约95％以上的患者可确立诊断。    3.激发试验　适用于怀疑本病而空腹血清胃泌素轻度升高者。其方法有三种。  （1）胰泌素（secretin）试验：为激发试验中最有价值者，既省时又少不良反应。常用secretin2u/kg静脉注射后，每隔5分钟分别测定血清胃泌素的浓度，患者注射后5～10分钟血清胃泌素值可升达500pg/ml。胰泌素能抑制胃酸分泌，故在胃窦G细胞增生和十二指肠溃疡病患者胰泌素试验时胃泌素和胃酸均可降低，或无变化或仅轻度升高。  （2）钙输注试验：用钙离子可刺激肿瘤释放胃泌素。常用葡萄糖酸钙12～15mg/kg，静脉滴注，持续3小时，每隔30分钟分别测定血清胃泌素的浓度。患者常于滴注后3小时血清胃泌素值达高峰，大量增加常＞400pg/ml。有高钙血症者忌作此试验。十二指肠溃疡患者可少量升高，胃窦G细胞增生者其结果无一定规律性。  （3）标准试餐试验：常以面包一片，牛奶200ml，煮鸡蛋1只，干酪50g（含脂肪20g，蛋白质30g，碳水化合物25g）为标准试餐作刺激剂。进餐后每隔15分钟分别测定血清胃泌素的浓度。患者于试餐后血清胃泌素无增加或极少增加，增加值＜空腹血胃泌素的50％，而胃窦G细胞增生者血清胃泌素可增加2倍以上。十二指肠溃疡病患者呈中度增加。  （三）定位诊断    1.B型超声波、CT、MRI、111In-pentetreotide扫描　属无创伤性检查，应首先采用，有助于胃泌素瘤的定位和瘤体大小的诊断。    2.纤维内镜和超声内镜检查　可发现上消化道溃疡和粘膜皱襞的变化，也可发现存在于胃、十二指肠和胰腺内的胃泌素瘤。    3.选择性血管造影术　是在上述检查阴性时有效的辅助检查手段。常经腹腔动脉插管行肠系膜上动脉和胰血管造影术，约50％病例可有阳性表现。    4.经皮经肝门静脉插管抽血样本（PTPVS）可分别收集胰、十二指肠、空肠静脉血来测定胃泌素浓度，有助于定位诊断。    5.手术探查　应仔细探查胰腺、十二指肠、脾门、肝脏及其附近淋巴结有无肿瘤存在。有条件的医疗单位可术中进行超声探查，及经门静脉插管分别收集胰及十二指肠静脉血液，测定其血清胃泌素的浓度，对定位有一定价值。未发现肿瘤者，可取胰腺活组织作冰冻切片病理学检查，以鉴定有无胰岛细胞增生及微小腺瘤病。[NextPage]【治疗措施】    对本病的根本治疗是切除产生胃泌素的肿瘤。对不能发现肿瘤及肿瘤不能完全切除者可用药物治疗。  （一）手术治疗    1.肿瘤切除术　胃泌素瘤如为单个，且无转移者，多主张手术切除。但位于胰腺内的肿瘤能完全被切除而获治愈者＜10％故有人主张行全胰切除术。位于胰外、肠外或位于十二指肠皱襞的胃泌素瘤，常为单个，手术切除较有可能。如手术时未能发现预先定位的肿瘤，则应仔细探查少见或罕见部位肿瘤存在的可能。胃泌素瘤如完全切除，则胃酸分泌和血清胃泌素将迅速恢复正常。    2.全胃切除术　过去认为对肿瘤不能切除或肿瘤切除后，胃酸和血清胃泌素水平不能下降者，为了去除胃泌素作用的靶器官，可作全胃切除术来有效地治愈消化性溃疡，并有极少数患者原发性和转移性肿瘤消退的报道。鉴于全胃切除术死亡率高达5％～27％，且术后并发症又较多，目前渐少采用。    3.高选择性胃迷走神经切断术　可明显减少胃酸分泌，增强组胺H2受体阻断剂的制酸作用，并减少其药物剂量。    4.切除其它内分泌肿瘤　伴有甲状旁腺肿瘤患者，一般主张在腹部手术前先行甲状旁腺肿瘤切除术。术后腹泻、消化性溃疡症状多能减轻，胃酸和血清胃泌素水平下降。  （二）药物治疗    1.制酸药物　组胺H2受体阻断剂问世后，使本病内科治疗成为可能。患者用组胺H2受体阻断剂的药量比普通的消化性溃疡患者要大。甲氰咪胍（cimetidine）0.6，Q4h。（少数患者可达5～10g/d）；雷尼替丁（ranitidine）0.3，Q8h。法莫替丁（Famotidine）20mg，Q4h。为减少组胺H2受体阻滞剂的用量，可合用抗胆碱能药物起协同作用。奥美拉唑　（Omeprazole）和兰索拉唑（Lansoprazole）是壁细胞酸泵酶抑制剂，可强烈抑制各种刺激引起的胃酸分泌，是本病治疗最有效药物，前者剂量为60mg，B.i.d；后者为60mg，Qid。长期治疗能很好耐受。制酸药物的用量应按人而异，一般主张BAO＜10mEq/h，胃大部切除术后则BAO＜5mEq/h，才是药物治疗剂量足够的标准。对肿瘤不能切除者，制酸药物的治疗将是长时期的，不中断的，否则易发生消化性溃疡的并发症。    2.化疗药物　适用于肿瘤不能切除及已有转移者。链佐霉素（streptozotocin）对肿瘤有治疗作用。必要时联合应用5-氟尿嘧啶（5-Fu）疗效更好。目前多主张从腹腔动脉插管行链佐霉素介入治疗，可起到减少不良反应和增加疗效的作用。